MRP-ONCO-NEURO

Nous rapportons le cas d’un patient de 50 ans adressé pour bilan d’extension de masses pulmonaires mises en évidence sur une tomodensitométrie, orientant vers une origine néoplasique. Cliniquement le patient présente une altération de l’état général avec crachats hémoptoiques.

La TEP au 18F-FDG met en évidence :
– une hyperfixation intense de trois masses pulmonaires , de multiples nodules sous pleuraux et des épaississements pleuraux hypermétaboliques,
– un épaississement diffus et intensément hypermétabolique de la trachée et des bronches, étendu jusqu’en sous-segmentaire,
– un épaississement hypermétabolique intense de la muqueuse nasale et des sinus,
– un hypermétabolisme intense des glandes lacrymales,
– une infiltration péritonéale hypermétabolique,
– une splénomégalie hypermétabolique.

Devant cette atteinte diffuse de l’arbre trachéo-bronchique et cet aspect atypique de dacryocystite bilatérale, une pathologie inflammatoire systémique est évoquée. Les 2 atteintes les plus intenses étant pulmonaire et naso-sinusienne, une granulomatose avec poly angéite est suspectée en premiere hypothese.

Le bilan biologique révele secondairement un syndrome inflammatoire et la présence d’anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles de type c-ANCA. Le reste du bilan auto-immun est négatif. La fibroscopie bronchique montre un aspect remanié, inflammatoire et épaissis des éperons bronchiques.

La ponction-biopsie d’une masse pulmonaire confirme le diagnostic de granulomatose avec polyangéite.

Une TEP au 18F-FDG de contrôle, apres traitement adapté, montre la régression métabolique complete de l’ensemble des lésions précédemment citées.

La granulomatose avec polyangéite (ex-Maladie de Wegener) est une vascularite auto-immune touchant les vaisseaux artério-veineux de petit calibre avec principalement une atteinte naso-sinusienne (dans plus de 80% des cas), pulmonaire (75%) et rénale (70%). La TEP au 18F-FDG peut etre utilisée pour le diagnostic précoce et le suivi de la maladie.
A notre connaissance, il s’agit du 3e cas de granulomatose avec polyangéite de forme multi-viscérale (naso-sinusienne, trachéo-bronchique, pulmonaire, lacrymale et péritonéale) décrit dans la littérature.
La TEP au 18F-FDG a été ici un outil essentiel pour la réorientation du diagnostic étiologique.

The interaction of programmed death ligand 1 (PD-L1) with its receptor PD-1 located on T-cells promotes tumor cell immuno-escape. Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with tumors scored as PD-L1 positive tend to have more robust responses to PD-1/PD-L1 immunotherapy, making PD-L1 an attractive biomarker for patient selection. Immunohistochemistry (IHC) on tumor biopsies is currently the reference standard for assessing PD-L1 expression. However, this process faces several issues, including intra-tumoral PD-L1 heterogeneity, or primary vs. metastatic biopsies. PET imaging tools may provide a more holistic analysis of in vivo PD-L1 expression, thereby improving patient selection for PD-1/PD-L1 immunotherapy. PET tracers should ideally achieve high tumor-to-background ratios at early time points, while being rapidly cleared. For this purpose, we developed a cross-species (human/mouse) anti-PD-L1 antibody (named C4), as well as its Fab and scFv fragments. The best PD-L1 PET tracer will be selected by comparing pharmacokinetics, biodistribution, and dosimetry of the antibody/antibody fragments radiolabeled with 89Zr or 18F in nude mice bearing subcutaneous human NSCLC tumors. Murine 3D imaging-based dosimetry analysis will be performed using the RODES software developed by the IRSN Institute.

Objectif: Evaluer les performances diagnostiques de la TEP a la 18F-DOPA dans le diagnostic différentiel entre radionécrose et progression des métastases cérébrales apres radiothérapie, en utilisant une reconstruction historique et une reconstruction haute résolution.

Méthode: Nous avons inclus rétrospectivement 47 métastases cérébrales chez 23 patients suspects de progression apres radiothérapie. Les TEP a la 18F-DOPA étaient reconstruites avec un protocole « conventionnel » et un protocole « haute résolution », et fusionnées avec l’IRM avec injection de gadolinium la plus récente. Les SUV max et pic de chaque lésion, du parenchyme normal et des striata étaient mesurés puis déclinés en ratios « Tumor-to-background ». Les performances de ces parametres ont été comparées par une analyse de courbe ROC. Une association entre le diagnostic final et le schéma de fixation de la DOPA ou de la prise de contraste gadolinée était également recherchée. Le diagnostic final était définit par le suivi IRM ou pas l’analyse histologique si disponible.

Résultats: Dix-huit lésions (38%) étaient considérées en progression. L’analyse histologique était disponible pour 6 lésions. Sur la population totale, le SUV pic des images « haute résolution » avait les meilleures performances pour distinguer la progression tumorale de la radionécrose (cut-off 3,56 g/cm3; Sensibilité de 80%; Spécificité de 89%; Précision de 86%). Dans un sous-échantillon de 32 lésions (17 patients) non traitées par immunothérapie anti-PD1, les performances de l’examen étaient améliorées (cut-off identique; Sensibilité de 88%; Spécificité de 91%; Précision de 90%). Le schéma de fixation de la DOPA ou de la prise de contraste gadolinée n’étaient pas significativement associés au diagnostic final.

Conclusion: La TEP a la [18F]-Fluoro-DOPA est un excellent examen dans le diagnostic différentiel entre radionécrose et progression des métastases cérébrales. Ses performances sont toutefois réduites en cas de traitement par immunothérapie et une évaluation plus large chez ces patients est nécessaire.

Introduction/Matériels
Nous réalisons en routine clinique le radiomarquage du PSMA-11 au 68Ga depuis 2016 grâce a un module de radiomarquage. Cette technique pourrait etre facilitée grâce a l’utilisation d’une trousse. L’objectif de notre travail était de comparer le radiomarquage par un module a l’utilisation d’une trousse, sur le plan de la radioprotection, de la qualité pharmaceutique et de l’ergonomie pour l’utilisateur.
Le PSMA-11 était sous forme lyophilisé dans le kit a usage unique (ABX) pour le module (Gaia, Elysia-Raytest) et dans la trousse (ANMI). Le générateur de 68Ga était le Galli Ad (IRE Elit). Pour mesurer la dosimétrie des doigts ont été utilisées des bagues TLD en lecture différée (IRSN) portées a la base de chaque index ainsi qu’un dosimetre a lecture instantanée (MGP) pour la dosimétrie du corps entier. La pureté radiochimique a été évaluée par CCM sur du papier iTLC-SG et le pH a été relevé par un indicateur coloré.
Méthodes/Résultats/Conclusion
Concernant l’étude de radioprotection, la dosimétrie des doigts et du corps entier était la meme selon les 2 techniques.
La conception du radiomarquage était différente selon les 2 techniques. Avec le module, il était possible de pré-purifier l’éluat, de chauffer durant le radiomarquage et de post-purifier le produit fini, et donc a priori de radiomarquer tout traceur et d’utiliser tout type de générateur. En revanche, la perte d’activité produite via cette méthode était d’en moyenne 10 a 30%. Avec la trousse, ce radiomarquage était optimisé par l’ajout d’excipients de co-chélation des impuretés métalliques, rendant donc possible un radiomarqage plus rapide, avec moins de perte de 68Ga et a température ambiante. La qualité pharmaceutique des produits finis était conforme avec les 2 techniques, pour la pureté radiochimique, le pH et la présence d’endotoxines.
Concernant l’ergonomie, le temps moyen de chaque technique était de 35 min pour la trousse et de 86 min pour le module, avec donc un avantage en faveur de la trousse, en plus du conditionnement du dispositif de transfert en systeme clos qui s’avérait intuitif et facile d’utilisation.
En pratique nous n’avons pas trouvé de différence entre ces 2 techniques concernant la radioprotection de l’utilisateur, ou la qualité pharmaceutique du radiomarquage du [68Ga]Ga-PSMA-11. En revanche, l’ergonomie pour l’utilisateur était nettement améliorée avec la trousse ainsi que la durée du marquage, donc l’activité du traceur.

Imaging probes are needed to assess the interplay between liver uptake and biliary excretion, which controls the clearance of many compounds. 99mTc-mebrofenin (MEB) is a radiopharmaceutical for hepatobiliary scintigraphy (HBS) transported through the hepatocyte by OATP transporters at the sinusoidal (blood-liver) interface, and the MRP2 transporter at the canalicular (liver-bile) interface. Our aim was to develop a simple method to separately measure the activity of these two transporter systems in vivo.

99mTc-MEB was injected into control rats (CTL, n=5) and after a bolus of rifampicin (RIF, 40mg/kg IV, n=5), an OATP/MRP2 inhibitor. Planar dynamic acquisitions were performed during 40min. ROI were drawn over the heart, liver and intestine to obtain time-activity curves (TACs). Three quantification methods were tested: i) calculation of the transfer rate constants between regions using integration plot analysis, ii) estimation of the area under the TAC ratio (AUCR) between regions and iii) compartmental modeling considering a mean volume for organs and a dual blood input function for the liver (hepatic artery and portal vein).

i) RIF significantly decreased the blood-to-liver transfer rate constant (0 to 2 min, linear part) (CTL=1.5+-0.2min-1, RIF=0.3+-0.0min-1). However, the liver-to-intestine transfer rate constant could not be accurately determined with this method. ii) AUCRliver/blood (0 to 2 min) was significantly decreased by RIF (CTL=2.0+-0.2, RIF=0.8+-0.1). A significant decrease was also observed for AUCRintestine/liver (10 to 25 min, CTL=1.4+-0.2, RIF=0.6+-0.2). iii) These results were confirmed by compartmental modeling, which identified a significant decrease for RIF-treated rats in k1 (blood to hepatocyte transport, CTL=7.4+-1.6min-1, RIF=0.9+-0.1min-1), k2 (hepatocyte to blood backflux, CTL=0.15+-0.08min-1, RIF=0.01+-0.01min-1) and k3 (hepatocyte to intrahepatic bile-duct transport, CTL=0.15+-0.08min-1, RIF=0.05+-0.02min-1) but not for k5 (intrahepatic bile-duct to intestine, CTL=0.12+-0.03min-1, RIF=0.64+-0.88min-1).

99mTc-MEB HBS can study the interplay between sinusoidal and canalicular transporters in mediating hepatobiliary clearance in vivo. AUCR is a simple parameter to describe the respective activity of both transporter systems. Compartmental modeling enriched the interpretation of the data and revealed the importance of an additional transport system responsible for the backflux of 99mTc-MEB from liver to blood, most likely MRP3.

Introduction
La fatigue post-AVC (FP-AVC) est une complication fréquente qui est associée a une moins bonne récupération fonctionnelle des patients a moyen terme et a une augmentation de la mortalité a long terme. Quelques pistes thérapeutiques sont actuellement explorées mais nous avons encore besoin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents a la FP-AVC pour améliorer ces traitements. Certaines études ont retrouvé un lien entre la localisation de l’AVC, notamment des noyaux gris centraux, et la présence d’une fatigue. L’objectif principal de notre travail était de rechercher une éventuelle corrélation entre l’intensité de la FP-AVC et les anomalies perfusionnelles cérébrales évaluées par tomoscintigraphie couplée a la tomodensitométrie.

Méthode
Les patients étaient recrutés durant leur hospitalisation initiale en unité neurovasculaire. A 3, 6 et 12 mois (M3, M6 et M12), l’intensité de la FP-AVC était mesurée grâce a la Fatigue Assessment Scale (FAS), un score élevé signifiant un haut niveau de fatigue. De meme, chaque patient réalisait une scintigraphie cérébrale a M3, M6 et M12. Les corrélations entre la FAS et l’intensité de fixation du traceur de perfusion observée en scintigraphie ont été calculées en utilisant SPM.

Résultats
28 patients ont été inclus, pour un total de 59 examens (26 a M3, 18 a M6 et 15 a M12). Nous avons retrouvé une corrélation négative entre le score FAS et l’intensité de perfusion des noyaux gris centraux et du pôle temporal ipsilatéraux a l’AVC. Il est intéressant de noter que seulement 5 patients, correspondant a 11 scintigraphies, ont présenté un infarctus des ganglions de la base.

Conclusion
L’hypoperfusion des noyaux gris centraux et du pôle temporal ipsilatéraux semble impliquée dans le développement de la FP-AVC. De plus, cette hypoperfusion des noyaux gris centraux est due pour certains patients a un infarctus de cette région mais pour d’autre probablement a un diaschisis. L’utilisation de la Dopamine dans le traitement de la FP-AVC pourrait donc etre une voie a explorer pour améliorer la qualité de vie de ces patients.

In the clinical practice, complete repression of P-glycoprotein (P-gp) function at blood-brain barrier (BBB) is not likely to occur. However, partial inhibition/deficit is suspected in many pathophysiological situations. PET imaging using radiolabeled substrates of P-glycoprotein (P-gp) is the most advanced technique to study P-gp function at the human BBB. However, the sensitivity of current radiolabeled P-gp substrates to detect moderate changes in P-gp function at the BBB remained to be compared. In vitro and in vivo studies were conducted to compare 11C-verapamil (11C-V), 11C-N-desmethyl-loperamide (11C-N) and 11C-metoclopramide (11C-M). In vitro uptake assays were performed in MDCKII-hMDR1 cells to compare the transport capacity and the 50% inhibitory concentration (IC50) toward the P-gp inhibitors tariquidar (TQD) and cyclosporine A (CsA) for each radiolabeled substrate. In vivo, increasing i.v. doses of TQD on the brain distribution of 11C-M were first studied by microPET imaging in rats. In vitro modeling results suggest that the transport capacity and IC50 are highly dependent of the substrate/inhibitor couples. With both inhibitors, 11C-M showed the best sensitivity (1.4 to 6 fold lower IC50) and the lowest transport capacity. In vivo, IC50 was reached for the 1 mg/kg TQD dose. In vivo experiments using 11C-V and 11C-N in the same conditions are ongoing. Compared with 11C-M, avid P-gp substrates (11C-V and 11C-N) may lack sensitivity to detect partial P-gp inhibition/deficit and may underestimate the impact of fine regulation of P-gp function at the human BBB.

Introduction : Le glioblastome est la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente ; de plus, son agressivité engendre un mauvais pronostic pour les patients. La prise en charge thérapeutique de référence repose sur l’association chirurgie suivie d’une radio-chimiothérapie. La définition des volumes cibles tumoraux en constitue un élément fondamental. Celle ci est fondée sur l’IRM avec injection de chélates de gadolinium. L’imagerie métabolique, et notamment la TEP-TDM a la 18F-FDOPA, peut apporter des informations complémentaires dans cette indication.

Méthode : Nous avons inclus 15 patients atteints d’un glioblastome avec indication d’une irradiation post opératoire. Tous les patients ont bénéficié d’une TEP-TDM a la 18F-FDOPA apres le geste chirurgical. Nous avons comparé les volumes cibles morphologiques définis par l’IRM avec les volumes cibles métaboliques obtenus par différents seuillages sur la TEP-TDM.

Résultat/Discussion : Les volumes cibles délinéés sur l’IRM présentent des différences importantes et significatives avec les volumes métaboliques, tant pour la quantification que pour la localisation. La localisation des volumes métaboliques définis par la TEP-TDM a la 18F-FDOPA apporte des informations complémentaires, notamment sur l’évaluation de l’infiltration tumorale au sein de l’oedeme péri lésionnel. Une réduction du volume cible de radiothérapie pourrait alors etre envisagée afin de limiter l’irradiation du tissu sain et également permettre une augmentation de la dose sur certains foyers tumoraux résiduels.

Conclusion : La TEP-TDM a la 18F-FDOPA fournit des éléments complémentaires a l’IRM pour la délinéation des volumes cibles de radiothérapie post opératoire des glioblastomes. Des études supplémentaires, prospectives, doivent etre réalisées afin d’en préciser sa méthodologie et son intégration dans la prise en charge thérapeutique du patient.